Dexmedetomidin
Dexmedetomidin (Precedex), dextro optické isomery medetomidin, je farmakologicky selektivní α2 agonista s sedativní, anxiolytické a analgetické vlastnosti, které jsou intenzivně zkoumány v dospělé v různých settings1377–1383, ale u dětí jen v omezené míře.600,1384–1389 Dexmedetomidin je členem stejné třídy sedativa/anxiolytika/analgetika jako klonidin ale liší se od klonidin v tom, že jeho afinitu k α2 ve srovnání s α1 receptory, je osmkrát větší., V anestezii a intenzivní péči se toto činidlo v současné době vyvíjí jako sedativum IV pro procedurální sedaci a jako anestetický doplněk během operace. Využití dexmedetomidinu větší selektivitu pro α2 receptory nabízí nové a zajímavé nové léky pro naše farmakologické armamentarium.
dexmedetomidin působí na četné orgánové systémy prostřednictvím α adrenoceptorů. Tyto sympatické adrenoceptory jsou kategorizovány jako receptory α1 a α2 na základě selektivity receptorů.,1390 tyto jsou dále rozděleny do tří podtypů: A2A, A2B a A2C adrenoceptory podle vazby ligandu. Agonisté α2, jako je dexmedetomidin, vážou všechny tři podtypy receptoru, ačkoli vazba podtypu receptoru se může lišit v závislosti na dávce dexmedetomidinu. Α2 adrenoceptory spouštějí reakce aktivací G proteinů. Společnou cestou pro efektorovou odpověď na dexmedetomidin je sympatolýza nebo potlačení sympatického nervového systému., V závislosti na aktivovaném specifickém receptoru mohou agonisté α2 způsobit hypotenzi, bradykardii, sedaci, analgezii, útlum chvění a řadu dalších fyziologických odpovědí.
α2 adrenoceptory jsou umístěny všudypřítomně po celém těle. V CNS se nacházejí především v lokusu ceruleus, míše a autonomních nervech. Projevy CNS agonistů α2 zahrnují sedaci a anxiolýzu, obě jsou zprostředkovány lokusem ceruleus. Sedace může být také zprostředkována α2-agonistickou inhibicí vzestupných norepinefrinových cest., Analgezie je zprostředkována především přes míchu, i když existují důkazy, že k tomuto účinku mohou přispět i supraspinální a periferní nervy. Kardiovaskulární projevy α2 adrenoceptorů zahrnují účinky na srdce a na periferní vaskulaturu.1390 primární působení α2 adrenoceptorů na srdce je chronotropní účinek, při kterém se srdeční frekvence zpomaluje blokováním kardioacceleratorových nervů a také zvýšením vagální aktivity. Α2-agonistický účinek na autonomní ganglie zahrnuje snížení sympatického odtoku, což vede k hypotenzi a bradykardii., Akce na periferních cévách závisí na dávky dexmedetomidinu: vazodilatace je výsledkem sympatholysis, který se vyskytuje v nízkých dávkách, a vazokonstrikce je výsledkem přímého působení na hladké svalstvo ve vysokých dávkách. V periferním nervovém systému jsou α2 adrenoceptory umístěny na presynaptických i postsynaptických křižovatkách.1390 presynaptické a postsynaptické účinky agonistů α2 snižují uvolňování norepinefrinu a inhibují sympatickou aktivitu., Další projevy α2 adrenergních receptorů, patří inhibice třes, stejně jako podpora diurézy, i když mechanismy, které jsou uskutečněny zůstávají nepolapitelný.1390,1391
preferovaným způsobem podání dexmedetomidinu je IV Cesta, i když byly studovány jiné. U dětí je farmakokinetika 10-minutové infuze dexmedetomidinu, je 0,33, 0,66 s, nebo 1 µg/kg 1389 přineslo rychlé přerozdělování (α fáze), poločas 9 minut a pomalé (β fáze) eliminační fází s poločasem 2 hodiny, podobné jako u dospělých.,1378,1381,1383,1391-1393 zdá se, že u dětí není kinetika závislá na dávce. Dexmedetomidin je u dětí vázán na 93% bílkovin, 1389, 1391 se váže na albumin a α1-kyselý glykoprotein. Farmakokinetika dexmedetomidinu byla také studována po parenterálním (IM), bukálním a perorálním podání.1394 parenterální podání přineslo podobnou kinetiku jako IV, bukální přineslo 82% biologickou dostupnost a orogastrický poskytl pouze 16% biologickou dostupnost. Údaje od dospělých naznačují omezené účinky selhání ledvin na kinetiku dexmedetomidinu.,1395 dexmedetomidin je značně metabolizován v játrech, přičemž 40% metabolizováno izozymem CYP450 2D6.1391 po metabolismu na konjugáty methyl a glukuronidu se 95% dexmedetomidinu vylučuje ledvinami.1396 zdá se, že žádný důkaz, že dexmedetomidin se střetává s farmakokinetiku jiných léků, které jsou substráty CYP450 2D6 metabolismus.1396
dexmedetomidin je formulován jako koncentrovaný roztok v dávce 2 ml., Po zředění normálním fyziologickým roztokem, laktátovým Ringerovým roztokem nebo D5W na vhodnou koncentraci může být dexmedetomidin dodán injekční pumpou. Aktuální doporučení pro dávkování dexmedetomidinu začít s nasycovací dávka, po které následuje infuze,1386,1387,1389 i když některé přeskočit úvodní dávka během celkové anestezie a spravovat pouze konstantní infuze. Doporučená úvodní dávka je 1 µg/kg, infuze dexmedetomidinu více než 10 minut, i když načítání dávky mezi 0,5 a 2,5 µg/kg byly hlášeny.,600,1386–1388,1397 účelem podat nárazovou dávku více než 10 minut (oproti rychlým bolusem) je zmírnit závažnost hypertenze, které mohou nastat s bolusu. Po dokončení úvodní dávky by měl být dexmedetomidin podáván v dávce 0, 5 až 1 µg/kg/hodinu.,600,1386–1388,1397 (Poznámka: dexmedetomidin je podáván v mikrogramech na kilogram za hodinu, není mikrogramů na kilogram za minutu)1203-1206,1214 Ve Spojených Státech, dexmedetomidin je schválen pouze pro infuzi do 24 hodin, i když existují data potvrzující hemodynamické stability, a to i poté, infuze větší dobu trvání.1398
farmakodynamické účinky dexmedetomidinu byly důkladně studovány u dospělých, zatímco u dětí byly počáteční publikace neoficiální ve formě kazuistiky.,1384-1387 nedávno vyšetřování u dětí popsalo farmakokinetiku a řadu farmakodynamických účinků v randomizovaných, kontrolovaných studiích.600,1388,1389 ve srovnání s propofolem pro sedaci během MRI poskytuje dexmedetomidin během skenování dostatečnou sedaci, ale má pomalejší profil obnovy.1398,1399 jednou z hlavních výhod dexmedetomidinu oproti jiným sedativům jsou jeho respirační účinky, které jsou minimální u dospělých a dětí.,1379,1382–1384,1386,1389,1400 i když se dexmedetomidin otupuje CO2 odezva,1401 to nevede k extrémní hypoxie nebo hyperkapnie. Při sedaci dexmedetomidinu u dětí se obecně udržuje respirační frekvence, napětí CO2 a saturace kyslíkem.600,1388,1389
naproti tomu kardiovaskulární účinky dexmedetomidinu vyvolávají určité obavy. Dexmedetomidin snižuje srdeční frekvenci v závislosti na dávce u dětí.1382,1383,1387,1389 tento účinek je přičítán centrálně zprostředkovanému vysazení sympatiku, což vede k neregulované cholinergní aktivitě., Bradykardie byla hlášena u dětí, kteří byli léčeni dexmedetomidin, s nejpomalejší srdeční frekvence hlášeno u kojenců, kteří také užívali digoxin.1402 snížení dávky dexmedetomidinu obnovuje srdeční frekvenci na normální hodnoty. Podávání anticholinergik nebo jiných léků ke zvýšení srdeční frekvence během bradykardie vyvolané dexmedetomidinem obvykle nebylo nutné. Arytmie jiné než bradykardie a sinusová arytmie nebyly hlášeny u dexmedetomidinu u dětí.,
Dexmedetomidin přechodně zvyšuje systolický krevní tlak ve velkých dávkách u dospělých, a pak se sníží systolický krevní tlak jako dávka ubývá; obě reakce se vyskytují v závislosti na dávce.1377,1380,1382,1383 u dětí nebylo hlášeno přechodné zvýšení krevního tlaku, i když bylo široce hlášeno snížení systolického krevního tlaku závislé na dávce.1389 Snížení dávky dexmedetomidinu a podávání bolusu vyváženého roztoku soli obnovuje krevní tlak na normální hodnoty u dětí; potřeba vazopresorů, nejsou hlášeny.,
kvantifikace MAC šetřícího účinku dexmedetomidinu se ukázala jako obtížná. Tři studie odhadují MAC isofluranu nebo sevofluranu u dospělých, na dvě dávky dexmedetomidinu; vysoká (0.6-0.7 ng/mL) a nízkou (0.36-0.3 ng/mL) dávka.1383,1403,1404 MAC-šetřící účinek vysoké dávky dexmedetomidin v rozmezí od 17% do 50% a nízké dávky dexmedetomidinu od 0% do 35%. Proto je obtížné předpovědět přesný účinek dexmedetomidinu na sevofluran a isofluran u dospělých. Podobné údaje u dětí nebyly k dispozici.,
dexmedetomidin poskytuje zajímavou kvalitu sedace, která umožňuje vzrušení s jemnou stimulací.1389 nedostatek respirační deprese odlišuje toto sedativum od opioidů, benzodiazepinů a dalších sedativ. Byl studován pro sedaci u dětí pro řadu různých účelů, včetně radiologických postupů, jako je MRI.600,1386-1388
dexmedetomidin poskytuje mírný stupeň analgezie, což snižuje potřebu, ale ne zcela nahrazující opioidy a jiná analgetika. Několik studií prokázalo, že během operace šetří požadavky na opioidy.,1381,1391,1405
účinky dexmedetomidinu na CNS byly řešeny u zvířat a částečně u lidí.1406 data naznačují, že dexmedetomidin snižuje průtok krve přímo zúžené cévy hladkého svalstva mozkových cév a nepřímo přes neurální cesta účinek na cévy. U lidí dexmedetomidin snižuje průtok krve mozkem o 30%, jak je stanoveno pozitronovou emisní tomografií, jakož i Dopplerovými měřeními střední mozkové tepny., Je zajímavé, že pomocí Dopplerových měření mozkových cév u dospělých dobrovolníků se zachovala jak reakce CO2, tak AUTOREGULACE průtoku krve mozkem. Při následném použití dexmedetomidinu byla podána před zavedením inhalační anestetikum, dexmedetomidin oslabené mozkové vazodilatace vyvolané inhalační anestetikum.
interakce mezi dexmedetomidinem a evokovanými potenciály byla dosud studována pouze v omezeném smyslu. Dexmedetomidin snižuje smyslové evokované potenciály, ale z větší části jsou potenciály přiměřené pro hodnocení.,1407 podobně jsou motoricky evokované potenciály sníženy v závislosti na dávce během infuze dexmedetomidinu, ale přesto jsou měřitelné.1408 k úplnému objasnění účinků dexmedetomidinu na evokované potenciály u dětí je zapotřebí dalších studií.
vznik deliria se ukázal být zajímavým pokračováním po sevofluranové a desfluranové anestezii u dětí.1409 bylo prokázáno, že řada léků zmírňuje výskyt deliria po anestezii včetně dexmedetomidinu.,1410 Dexmedetomidin snižuje výskyt neklid po sevofluran anestezie: po infuzi dexmedetomidinu (0.2 µg/kg/hod) využití nebylo prolonged1411 vzhledem k tomu, že po jediné dávce 0,5 µg/kg 5 minut před koncem operace, vznik byla prodloužena.K posouzení poměru nákladů a přínosů pro tuto indikaci je zapotřebí dalších studií 1412.
interakce mezi dexmedetomidinem a neuromuskulární blokádou byla studována během vyvážené anestézie propofolem a alfentanilem.,1413 u dospělých dexmedetomidin snížil odezvu škubnutí (T1) po rocuronium 7%, i když to nebylo považováno za klinicky důležité. Současné důkazy neodůvodňují žádnou klinicky významnou interakci mezi dexmedetomidinem a neuromuskulární blokádou.