KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
účinku ibandronátu na kostní tkáň je založen na jeho afinitu k hydroxyapatitu, který je součástí minerální matrix kosti. Ibandronát inhibuje aktivitu osteoklastů a snižuje resorpci kostí a obrat. U žen po menopauze snižuje zvýšenou míru obratu kostí, což vede v průměru k čistému nárůstu kostní hmoty.,
farmakodynamika
osteoporóza je charakterizována sníženou kostní hmotou a zvýšeným rizikem zlomenin, nejčastěji u páteře, kyčle a zápěstí. Diagnózu lze potvrdit nálezem nízké kostní hmoty, důkazem zlomeniny na rentgenu, anamnézou osteoporotické zlomeniny nebo ztrátou výšky nebo kyfózou svědčící o zlomenině obratlů. Zatímco osteoporóza se vyskytuje jak u mužů, tak u žen, je nejčastější u žen po menopauze. U zdravých lidí je tvorba kostí a resorpce úzce spjata; stará kost je resorbována a nahrazena nově vytvořenou kostí., Při postmenopauzální osteoporóze kostní resorpce překračuje tvorbu kostí, což vede ke ztrátě kostí a zvýšenému riziku zlomeniny. Po menopauze se zvyšuje riziko zlomenin páteře a kyčle; přibližně 40% 50letých žen zažije zlomeninu související s osteoporózou během zbývajících životů.,
BONIVA vyrábí biochemické změny vypovídající o dávkově závislé inhibici kostní resorpce, včetně snížení biochemických markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané C-telopeptide of Type I collagen) v denní dávce v rozmezí od 0,25 mg do 5 mg a jednou měsíčně v dávkách od 100 mg do 150 mg u žen po menopauze.
léčba 2.,5 mg denně BONIVA za následek pokles biochemických markerů kostního obratu, včetně močových C-terminal telopeptide of Type I collagen (uCTX) a sérový osteokalcin, na úroveň podobnou úrovni v premenopauzálních žen. Změny markerů tvorby kostí byly pozorovány později než změny resorpčních markerů, jak se očekávalo, v důsledku Spojené povahy resorpce a tvorby kostí. Léčba 2, 5 mg denně BONIVA snížila hladiny uCTX do 1 měsíce od zahájení léčby a snížila hladiny osteokalcinu do 3 měsíců., Markery obratu kostí dosáhly do 6 měsíců léčby nadir přibližně 64% pod výchozími hodnotami a zůstaly stabilní při pokračující léčbě po dobu až 3 let. Po ukončení léčby dochází k návratu k předběžné léčbě zvýšené kostní resorpce spojené s postmenopauzální osteoporózou.
1 rok, studie porovnávající jednou měsíčně vs. jednou denně perorální dávkovací režimy, medián snížení od výchozí hodnoty v séru CTX hodnot bylo -76% u pacientů léčených 150 mg jednou měsíčně režim a -67% u pacientů léčených 2,5 mg denně., V 1-rok, prevence studii srovnávající BONIVA 150 mg jednou měsíčně s placebem, medián placebem odečíst snížení sCTX byl -49.8%.
farmakokinetika
absorpce
absorpce perorálního ibandronátu se vyskytuje v horním gastrointestinálním traktu. Plazmatické koncentrace se zvyšují lineárním způsobem až do 50 mg perorálního příjmu a zvyšují se nelineárně nad tuto dávku.
Po perorálním podání, čas do maximální plazmatické ibandronátu koncentrace pohybovaly v rozmezí od 0,5 až 2 hodin (medián 1 hodina) v postil zdravých žen po menopauze., Průměrná perorální biologická dostupnost 2, 5 mg ibandronátu byla přibližně 0, 6% ve srovnání s intravenózním podáním. Rozsah absorpce je narušen potravinami nebo nápoji (kromě čisté vody). Perorální biologická dostupnost ibandronátu je snížena o 90%, když BONIVA je podáván souběžně se standardní snídaní ve srovnání s biologickou dostupností pozorovanou u nalačno. Neexistuje žádný významný pokles biologické dostupnosti, když ibandronátu je přijato nejméně 60 minut před jídlem., Biologická dostupnost i účinek na kostní minerální hustotu (BMD) jsou však sníženy, pokud jsou potraviny nebo nápoje užívány méně než 60 minut po dávce ibandronátu.
distribuce
po absorpci se ibandronát buď rychle váže na kost, nebo se vylučuje močí. U lidí je zdánlivý konečný distribuční objem nejméně 90 L a množství dávky odstraněné z oběhu kostí se odhaduje na 40% až 50% cirkulující dávky. Vazba na proteiny in vitro v lidském séru byla 99, 5% až 90.,9% nad ibandronátu v rozsahu koncentrací od 2 do 10 ng/mL, v jedné studii přibližně 85,7% oproti koncentračním rozmezí 0,5-10 ng/mL v jiné studii.
metabolismus
ibandronát nepodléhá jaternímu metabolismu a neinhibuje jaterní systém cytochromu P450. Ibandronát se vylučuje ledvinami. Na základě studie na potkanech se zdá, že sekreční cesta ibandronátu nezahrnuje známé kyselé nebo základní Transportní systémy podílející se na vylučování jiných léků. Neexistuje žádný důkaz, že ibandronát je metabolizován u lidí.,
eliminace
část ibandronátu, která není odstraněna z oběhu absorpcí kostí, se vylučuje ledvinami beze změny (přibližně 50% až 60% absorbované dávky). Neabsorbovaný ibandronát se ve stolici vylučuje beze změny.
plazmatická eliminace ibandronátu je vícefázová. Jeho renální clearance a distribuční do kostní účtů pro rychlé a včasné pokles plazmatické koncentrace dosahuje 10% Cmax do 3 nebo 8 hodin po intravenózním, resp. perorálním podání., Následuje pomalejší fáze clearance, protože ibandronát se přerozděluje zpět do krve z kosti. Pozorovaný zdánlivý terminální poločas ibandronátu je obecně závislý na studované dávce a na citlivosti na testy. Pozorovaný zdánlivý terminální poločas pro 150 mg tablety ibandronátu po perorálním podání zdravým postmenopauzálním ženám se pohybuje od 37 do 157 hodin.
celková clearance ibandronátu je nízká, s průměrnými hodnotami v rozmezí 84 až 160 mL/min., Renální clearance (zhruba 60 mL/min u zdravých postmenopauzálních žen) odpovídá za 50-60% celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi zdánlivými celkovými a renálními vůlí pravděpodobně odráží absorpci léčiva kostí.
specifické populace
pediatrie
farmakokinetika ibandronátu nebyla studována u pacientů mladších 18 let.,
Geriatrické ibandronátu, Protože není známo, že se metabolizuje, jediný rozdíl v ibandronátu pro odstranění geriatrických pacientů oproti mladším pacientům se očekává, že se vztahují k progresivní věku-změny související s funkcí ledvin.
pohlaví
biologická dostupnost a farmakokinetika ibandronátu jsou podobné u mužů i žen.
Race
Farmakokinetické rozdíly způsobené rasou nebyly studovány.,
poškození ledvin
renální clearance ibandronátu u pacientů s různým stupněm poškození ledvin lineárně souvisí s clearance kreatininu (CLcr).
Po jednorázové dávce 0,5 mg ibandronátu po intravenózním podání u pacientů s CLcr 40 až 70 mL/min měl 55% vyšší expozice (AUC∞) než expozice pozorované u subjektů s CLcr vyšší než 90 mL/min. Pacienti s CLcr méně než 30 mL/min měli více než dvojnásobné zvýšení expozice ve srovnání s expozicí zdravým subjektům (viz dávkování a podávání).,
Jater
Žádné studie byly provedeny s cílem vyhodnotit farmakokinetiku ibandronátu u pacientů s poruchou funkce jater, protože ibandronátu není metabolizován v lidských játrech.
Studie lékové Interakce
Výrobky obsahující vápník a jiné polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík, železo), včetně mléka, jídlo a antacida pravděpodobně interferují s absorpcí přípravku ibandronátu, což je v souladu s nálezy ze studií na zvířatech.,
H2 Blokátory
farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků prokázala, že 75 mg ranitidinu (25 mg intravenózně 90 a 15 minut před a 30 minut po podávání ibandronátu) se zvýšila biologická dostupnost po perorálním podání 10 mg ibandronátu o 20%. Tento stupeň zvýšení se nepovažuje za klinicky relevantní.
farmakologie zvířat
studie na zvířatech prokázaly, že ibandronát je inhibitorem kostní resorpce zprostředkované osteoklastem., V Schenk testu u rostoucích potkanů ibandronátu inhibuje kostní resorpce a zvýšení kostní objem, na základě histologické vyšetření tibiální metafýzy. Tam byl žádné známky porušené mineralizace, při nejvyšší dávce 5 mg/kg/den (subkutánně), což je 1000 krát nejnižší antiresorpčních dávka 0,005 mg/kg/den, v tomto modelu, a 5000-krát optimální antiresorpčních dávka 0,001 mg/kg/den ve věku ovariektomizovaných krys. To naznačuje, že BONIVA podávaná v terapeutických dávkách pravděpodobně nevyvolá osteomalacii.,
dlouhodobé denně nebo jednou měsíčně přerušované podávání ibandronátu na ovariektomizovaných krys nebo opic byla spojena s potlačení kostního obratu a zvýšení kostní hmoty. V obou potkanů a opic, vertebrální BMD trabekulární hustotě, a biomechanická pevnost byla zvýšena v závislosti na dávce, při dávkách až 15 násobek doporučené lidských denní perorální dávky o 2,5 mg, nebo kumulativní měsíční dávce až 8 krát (krysa) nebo 6 krát (opice) doporučená lidských jednou měsíčně perorální dávky 150 mg, na základě plochy povrchu těla (mg/m2) nebo plocha pod křivkou (AUC) srovnání., U opic ibandronát udržoval pozitivní korelaci mezi kostní hmotou a silou na krku ulny a femuru. Nová kost vytvořená za přítomnosti ibandronátu měla normální histologickou strukturu a nevykazovala mineralizační vady.,
Klinické Studie
Léčba Postmenopauzální Osteoporózy
Denní Dávkování
účinnost a bezpečnost BONIVA byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, nadnárodní studie (Zpracování Studie) 2946 žen ve věku 55 až 80 let, kteří byli v průměru 21 let postmenopause, který měl BMD bederní páteře 2 do 5 SD pod premenopauzálních žen (T-skóre) v to alespoň v jednom obratli , a kdo měl 1 až 4 vertebrální zlomeniny. BONIVA byla hodnocena perorálními dávkami 2, 5 mg denně a 20 mg přerušovaně., Hlavním výsledkem bylo výskyt nových radiograficky diagnostikovaných zlomenin obratlů po 3 letech léčby. Diagnóza incidentu zlomeniny obratlů byla založena jak na kvalitativní diagnóze radiologem, tak na kvantitativním morfometrickém kritériu. Na morfometrická kritéria nutná dvojí výskyt 2 události: relativní poměr výšky nebo relativní výšky snížení obratlového těla nejméně 20%, spolu s nejméně 4 mm absolutní snížení výšky. Všechny ženy dostávaly 400 mezinárodních jednotek vitaminu D a 500 mg doplnění vápníku denně.,
Účinek na Výskyt Zlomenin
BONIVA 2,5 mg denně významně snížil incidenci nových vertebrálních (primární účinnosti) a nových a zhoršení zlomeniny obratlů. V průběhu 3-leté studium, riziko pro nové zlomeniny obratle bylo 9,6% v placebo-léčených žen a 4,7% u žen léčených přípravkem BONIVA 2,5 mg (p<0.001) (viz Tabulka 3).,
Tabulka 3 BONIVA Účinek na Výskyt Zlomenin Obratlů v 3-Leté Studii na Léčbu Osteoporózy*
Kostní Minerální Hustoty (BMD)
BONIVA významně zvýšila BMD v oblasti bederní páteře a kyčle oproti léčbě placebem. V 3-leté studii na léčbu osteoporózy, BONIVA 2,5 mg denně dosaženo zvýšení BMD bederní páteře, které byly progresivní během 3 let léčby a byly statisticky významné ve srovnání s placebem po 6 měsících a později čas body. Bederní páteře BMD zvýšil o 6,4% po 3 letech léčby s 2.,5 mg denně BONIVA ve srovnání s 1, 4% ve skupině s placebem. Tabulka 4 zobrazuje významné zvýšení BMD viděl v bederní páteři, celkovém proximálním krčku kosti stehenní a trochanteru ve srovnání s placebem.
Tabulka č. 4 průměrná procentuální Změna BMD oproti Výchozímu stavu u Pacientů Léčených Denně s BONIVA 2,5 mg, nebo Placebo v 3-Leté Studii na Léčbu Osteoporózy*
Histologie Kostí
účinky BONIVA 2,5 mg denně ve histologie kostí byla hodnocena u kyčelní kosti bioptické vzorky z 16 žen po 22 měsících léčby a 20 žen po 34 měsících léčby.,
histologická analýza kostních biopsií ukázala kost normální kvality a bez indikace osteomalacie nebo mineralizační vady.
Jednou Měsíčně Dávkování
účinnost a bezpečnost BONIVA jednou měsíčně byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, mezinárodní, noninferioritu soud v roce 1602 ženy ve věku 54 až 81 let, kteří byli v průměru 18 let postmenopause, a měl L2-L4 bederní páteř BMD T-skóre pod -2.5 SD ve výchozím stavu., Hlavním výsledkem měření bylo porovnání procentuální změna od výchozí hodnotě BMD bederní páteře po 1 roce léčby s jednou měsíční ibandronátu (100 mg, 150 mg) denně ibandronátu (2,5 mg). Všichni pacienti dostávali 400 mezinárodních jednotek vitaminu D a 500 mg doplnění vápníku denně.
Prevence Postmenopauzální Osteoporózy
Denní Dávkování
bezpečnost a účinnost BONIVA 2.,5 mg denně pro prevenci postmenopauzální osteoporózy bylo prokázáno v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 2leté studii (preventivní studie)653 postmenopauzálních žen bez osteoporózy na začátku. Ženy byly ve věku 41 až 82 let, byly v průměru 8,5 roku po menopauze a měly bederní páteř BMD T-skóre vyšší než -2,5. Ženy byly stratifikovány podle času od menopauze (1 až 3 roky více než 3 roky), a výchozí hodnotě BMD bederní páteře (T-skóre vyšší než -1, -1 -2.5). Studie porovnávala denní Bonivu se třemi dávkovými hladinami (0, 5 mg,1, 0 mg, 2.,5 mg) s placebem. Všechny ženy dostávaly 500 mg doplňkového vápníku denně.
primárním opatřením účinnosti byla změna BMD bederní páteře po 2 letech léčby. BONIVA2.5 mg denně vyústilo v průměrné zvýšení BMD bederní páteře o 3,1% ve srovnání s placebem po 2 letech léčby. Zvýšení BMD bylo pozorováno u 6 měsíců a ve všech pozdějších časových bodech. Bez ohledu na dobu od menopauzy nebo stupeň pre-existující kostní ztráty, zacházení s BONIVA za následek vyšší BMD reakci v bederní páteři ve srovnání s placebem, a to po všechny čtyři základní vrstvy .,
ve Srovnání s placebem, zacházení s BONIVA 2,5 mg denně zvýšila BMD v celé kyčli o 1,8%, v krčku stehenní kosti o 2,0%, v trochanteru o 2,1%.
Jednou Měsíčně Dávkování
bezpečnost a účinnost BONIVA 150 mg jednou měsíčně pro prevenci postmenopauzální osteoporózou byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 1-leté studium (Měsíční Studii Prevence) 160 postmenopauzálních žen s nízkou kostní hmoty na počátku (T-skóre -1 -2.5). Ženy ve věku 46 až 60 let byly v průměru 5,4 roku po menopauze., Všechny ženy dostávaly 400 mezinárodních jednotek vitaminu D a 500 mg doplňování vápníku denně.
primárním opatřením účinnosti byla relativní změna BMD v bederní páteři po 1 roce léčby. BONIVA 150 mg jednou měsíčně za následek průměrné zvýšení BMD bederní páteře o 4,12% (95% interval spolehlivosti 2.96 – 5.28) ve srovnání s placebem po 1 roce léčby (p<0.0001), na základě 3.73% a -0.39% změna BMD od výchozích hodnot do 150 mg jednou měsíčně BONIVA a placebo skupiny, příslušně., BMD na jiných kosterních místech byla také zvýšena vzhledem k základním hodnotám.