CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., Amlodipin součástí Azor inhibuje transmembránový influx vápníkových iontů do hladkého svalstva cév a srdečního svalu, a olmesartan medoxomil součástí Azor bloky vazokonstrikční účinky angiotensinu II.
Amlodipin
Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, a nonhydropyridine vazebných míst. Na kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé na pohybu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály., Amlodipin selektivně inhibuje příliv vápenatých iontů přes buněčné membrány, s větším účinkem na buňky hladkého svalstva cév než na buňky srdečního svalu. Negativní inotropní účinky mohou být detekovány in vitro, ale tyto účinky nebyly pozorovány u neporušených zvířat v terapeutických dávkách. Koncentrace vápníku v séru není amlodipinem ovlivněna. V rámci fyziologického rozsahu pH je amlodipin ionizovanou sloučeninou (pKa=8.,6) a jeho kinetická interakce s receptorem kalciového kanálu je charakterizována postupnou rychlostí sdružování a disociace s místem vazby receptoru, což vede k postupnému nástupu účinku.
Amlodipin je periferní arteriální vasodilataci, který působí přímo na cévní hladký sval způsobit snížení periferní vaskulární rezistence a snížení krevního tlaku.
Olmesartan Medoxomil
Angiotensin II je tvořen z angiotensinu I v reakci katalyzované inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE, kininázu II)., Angiotenzin II je hlavním presorické agent renin-angiotensinového systému, s účinky, které patří vazokonstrikce, stimulace syntézy a uvolňování aldosteronu, srdeční stimulace a renální reabsorpce sodíku. Olmesartan blokuje vazokonstrikční účinky angiotensinu II selektivním blokováním vazby angiotensinu II na receptor AT1 v hladkém cévním svalu. Jeho působení je tedy nezávislé na cestách pro syntézu angiotensinu II.,
AT2 receptor je nalézt také v mnoha tkáních, ale tento receptor není známo, že být spojena s kardiovaskulární homeostázy. Olmesartan má více než 12 500krát větší afinitu k AT1 receptoru než k AT2 receptoru.
Blokáda renin-angiotenzinového systému inhibitory ACE, které inhibují biosyntézu angiotensinu II z angiotensinu I, je mechanismus mnoho léků používaných k léčbě hypertenze. ACE inhibitory také inhibují degradaci bradykininu, reakce také katalyzovaná ACE., Protože olmesartan neinhibuje ACE (kininázu II), neovlivňuje odpověď na bradykinin. Zda má tento rozdíl klinický význam, není dosud známo.
Blokádu receptoru angiotenzinu II, inhibuje negativní regulační zpětné vazby angiotensinu II na sekreci renin, ale výsledné zvýšení aktivity reninu v plazmě a cirkulujících angiotensin II levels ne překonat účinek olmesartan na krevní tlak.,
Farmakodynamika
Amlodipin
Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto snížení krevního tlaku nejsou doprovázeny významnou změnou srdeční frekvence nebo plazmatických hladin katecholaminů při chronickém dávkování.
při chronickém perorálním podání jednou denně se antihypertenzní účinnost udržuje po dobu nejméně 24 hodin. Plazmatické koncentrace korelují s účinkem u mladých i starších pacientů., Rozsah snížení krevního tlaku amlodipinem je také souvisí s výškou předčištění nadmořské výšky; tedy, jedinci se středně těžkou hypertenzí (diastolický tlak 105-114 mm hg) měli o 50% větší odezvu než pacienti s mírnou hypertenzí (diastolický tlak 90-104 mmHg). Normotenzní jedinci nezaznamenali klinicky významnou změnu krevních tlaků (+1 / -2 mmHg).,
U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působí terapeutické dávky amlodipinu snížení renální vaskulární rezistence a zvýšení glomerulární filtrace a efektivního renálního průtoku plazmy ledvinami bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.,
stejně Jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů s normální ventrikulární funkcí léčených amlodipinem mají obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na dP/dt nebo na levý ventrikulární koncový diastolický tlak nebo objem. V hemodynamických studiích nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických dávek zdravým zvířatům a člověk, i když je podáván současně s beta-blokátory pro člověka., Podobné nálezy však byly pozorovány u normálních nebo dobře kompenzovaných pacientů se srdečním selháním s látkami, které mají významné negativní inotropní účinky.
Amlodipin nemění sinoatriální uzlovou funkci nebo atrioventrikulární vedení u intaktních zvířat nebo člověka. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s betablokátory pacientům s hypertenzí nebo angínou pectoris, žádné nežádoucí účinky na elektrokardiografické parametry byly dodrženy.
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil dávky 2.,5 mg až 40 mg inhibují tlakové účinky infuze angiotensinu I. Trvání inhibiční účinek byl závislý na dávce, při dávkách olmesartan medoxomil >40 mg dávat >90% inhibice po 24 hodinách.
Plazmatických koncentrací angiotenzinu i a angiotenzinu II a plazmatické reninové aktivity (PRA) zvýšit po jednorázovém a opakovaném podání olmesartan medoxomil zdravých subjektů a pacientů s hypertenzí., Opakované podávání až 80 mg olmesartanu medoxomilu mělo minimální vliv na hladiny aldosteronu a žádný účinek na sérový draslík.
Farmakokinetika
farmakokinetika amlodipinu a olmesartan medoxomil od Azor jsou rovnocenné farmakokinetika amlodipinu a olmesartan medoxomil když jsou podávány samostatně. Biologická dostupnost obou složek je výrazně nižší než 100%, ale ani jedna složka není ovlivněna potravinami., Efektivní poločas amlodipinu (45±11 hodin) a olmesartanu (7±1 hodin) vede k 2 – až 3násobné akumulaci amlodipinu a zanedbatelné akumulaci olmesartanu při podávání jednou denně.
Amlodipin
po perorálním podání terapeutických dávek amlodipinu vytváří absorpce maximální plazmatické koncentrace mezi 6 a 12 hodinami. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje na 64% až 90%.,
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil je rychle a úplně bioactivated pomocí esterové hydrolýzy na olmesartan během absorpce z gastrointestinálního traktu. Absolutní biologická dostupnost přípravku olmesartan medoxomil je přibližně 26%. Po perorálním podání se dosáhne maximální plazmatické koncentrace (Cmax) olmesartanu po 1 až 2 hodinách. Potraviny neovlivňují biologickou dostupnost přípravku olmesartan medoxomil.,
Distribuce
Amlodipin
Ex vivo studie ukázaly, že přibližně 93% cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny u pacientů s hypertenzí. Plazmatické hladiny amlodipinu v ustáleném stavu jsou dosaženy po 7 až 8 dnech po sobě jdoucích denních dávek.
Olmesartan medoxomil
objem distribuce olmesartan je přibližně 17 L Olmesartan je vysoce vázán na plazmatické proteiny (99%) a neproniká červených krvinek. Vazba na bílkoviny je konstantní při plazmatických koncentracích olmesartanu výrazně nad rozsahem dosaženým doporučenými dávkami.,
u potkanů překročil olmesartan hematoencefalickou bariéru špatně, pokud vůbec. Olmesartan prošel placentární bariérou u potkanů a byl distribuován plodu. Olmesartan byl distribuován do mléka při nízkých hladinách u potkanů.
metabolismus a vylučování
Amlodipin
Amlodipin je extenzivně (asi 90%) přeměněn na neaktivní metabolity prostřednictvím jaterního metabolismu. Eliminace z plazmy je dvoufázová s terminálním eliminačním poločasem asi 30 až 50 hodin. Deset procent mateřské sloučeniny a 60% metabolitů se vylučuje močí.,
Olmesartan medoxomil
v Návaznosti na rychlé a úplné konverze z olmesartan medoxomil na olmesartan během absorpce, tam je prakticky žádné další metabolismus ofolmesartan. Celková plazmatická clearance olmesartan je 1,3 L/h, s renální clearance 0.6 L/h. Přibližně 35% až 50% absorbované dávky je vyloučeno v moči, zatímco zbytek je vylučován ve výkalech žlučí.zdá se, že
Olmesartan je eliminován bifázickým způsobem s terminálním poločasem eliminace přibližně 13 hodin., Olmesartan vykazuje lineární farmakokinetiku po jednorázových perorálních dávkách až 320 mg a vícenásobných perorálních dávkách až 80 mg. Ustálených hladin olmesartanu je dosaženo během 3 až 5 dnů a při podávání jednou denně nedochází k akumulaci v plazmě.
geriatrické
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Azor u starších osob jsou podobné farmakokinetickým vlastnostem jednotlivých složek.
Amlodipin
Starší pacienti mají sníženou clearance amlodipinu, což způsobuje zvýšení AUC o přibližně 40% až 60%, a nižší počáteční dávka léku může být požadováno.,
Olmesartan medoxomil
farmakokinetika olmesartan medoxomilu byla studována u starších pacientů (≥65 let). Celkově byly maximální plazmatické koncentrace olmesartanu podobné u mladých dospělých a starších osob. Skromný hromadění olmesartan byl pozorován u starších pacientů s opakovanými dávkami; AUCss, τ 33% vyšší u starších pacientů, což odpovídá přibližně 30% snížení v CLR.
Dětská
Amlodipin
Šedesát dva pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 17 let obdržely dávky je amlodipin mezi 1,25 mg a 20 mg., Hmotnost upravená clearance a distribuční objem byly podobné hodnotám u dospělých.
Olmesartan medoxomil
farmakokinetika přípravku olmesartan medoxomil nebyly zkoumány u pacientů <18 let věku.
pohlaví
populační farmakokinetická analýza ukázala, že pacientky měly přibližně o 15% menší clearance olmesartanu než muži. Pohlaví nemělo žádný vliv na clearance amlodipinu.,
Olmesartan medoxomil
Menší rozdíly byly pozorovány u farmakokinetiky olmesartan medoxomil u žen ve srovnání s muži. AUC a Cmax byly u žen o 10% až 15% vyšší než u mužů.
Renální Insuficience
Amlodipin
farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poškozením ledvin. Pacienti s renálním selháním proto mohou dostávat obvyklou počáteční dávku.
Olmesartan medoxomil
u pacientů s renální insuficiencí byly sérové koncentrace olmesartanu zvýšeny ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin., Po opakovaném podání se AUC přibližně ztrojnásobila u pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu <20 mL/min). Farmakokinetika přípravku olmesartan medoxomil u pacientů podstupujících hemodialýzu nebyla studována. U pacientů se středně těžkou až výraznou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná počáteční úprava dávkování (clearance kreatininu <40 mL/min).,
Jaterní Nedostatečností
Amlodipin
Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což způsobuje zvýšení AUC o přibližně 40% až 60%.
Olmesartan medoxomil
Zvýšení AUC0-∞ a Cmax byly pozorovány u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater ve srovnání s těmi, ve uzavřeno kontroly, zvýšení AUC o 60%.
Selhání Srdce
Amlodipin
Pacienti se srdečním selháním mají sníženou clearance amlodipinu, což způsobuje zvýšení AUC o přibližně 40% až 60%.,
léková interakce
sekvestrační činidlo žlučových kyselin Colesevelam.
Současné podávání 40 mg olmesartan medoxomil a 3750 mg hydrochloridu hydrochloridu u zdravých dobrovolníků mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartan. Menší účinky, 4% a 15% snížení Cmax a AUC respektive, byly pozorovány, když olmesartan medoxomil byl podáván 4 hodiny před kolesevelam hydrochloridu .,
Klinické Studie
Nikdy
8-týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, paralelní skupina faktoriální studii u pacientů s mírnou až závažnou hypertenzí byla provedena k určení, pokud léčba s Azor bylo spojeno s klinicky významné snížení krevního tlaku v porovnání s příslušnými monoterapiemi., Studie randomizované 1940 pacienty do jedné z následujících 12 zacházení se zbraní: placebo, monoterapie amlodipinem 5 mg nebo 10 mg v monoterapii léčba přípravkem olmesartan medoxomil 10 mg, 20 mg nebo 40 mg, nebo kombinovanou terapií s amlodipinem/ olmesartan medoxomil na dávce 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg,a 10/40 mg. Pacienti ukončili předchozí antihypertenzní léčbu. Průměrný výchozí krevní tlak studované populace byl 164/102 mmHg. Z celkové kohorty bylo kombinací léčeno 970 pacientů jako počáteční léčba.,
léčba přípravkem Azor vedla ke statisticky významnému většímu snížení diastolického a systolického krevního tlaku ve srovnání s příslušnými složkami monoterapie.
následující tabulka uvádí výsledky průměrného snížení systolického a diastolického krevního tlaku po 8 týdnech léčby přípravkem Azor. Placebo-upravena snížení od výchozí hodnoty krevního tlaku byly postupně větší s nárůstem obě dávky amlodipinu a olmesartan medoxomil komponenty z Azor.
snížení sedícího systolického / diastolického krevního tlaku (mmHg): kombinovaná terapie vs., Složkami v monoterapii (dvojitě Zaslepené léčebné periodě)
antihypertenzní účinek Azor byl podobný u pacientů s a bez předchozí antihypertenzní medikace, u pacientů s a bez diabetu, u pacientů ve věku ≥65 let a <65 let věku, a u žen a mužů. U pacientů ve věku ≥75 let existují omezené údaje.
Azor byl účinný v léčbě černá pacientů (obvykle low-reninu v populaci), a velikost snížení krevního tlaku u pacientů černošské přiblížil, že pozorované pro non-Black pacientů., Tento účinek u černých pacientů byl pozorován u ACE inhibitorů, blokátorů angiotenzinových receptorů a beta-blokátorů.
na snížení krevního tlaku účinek byl udržován po dobu 24 hodin s Azor jednou denně, s trough-to-peak poměry pro systolický a diastolický reakci mezi 71% a 82%.
Po dokončení 8-týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, 1684 pacientů vstoupil 44-týdenní otevřené prodloužené a obdržel kombinovanou terapií s amlodipinem 5 mg plus olmesartan medoxomil 40 mg., Během open-label extension, u pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován (tj. nebylo dosaženo krevního tlaku cíl <140/90 mmHg nebo <130/80 mmHg u pacientů s diabetem) na amlodipin/olmesartan medoxomil 5/40 mg titrována na amlodipin /olmesartan medoxomil 10/40 mg. Pacientům, jejichž krevní tlak ještě nebyl dostatečně kontrolován, byl nabídnut další hydrochlorothiazid 12, 5 mg a následně 25 mg podle potřeby k dosažení adekvátního cíle krevního tlaku.,
u pacientů s hypertenzí neexistují žádné studie Azor prokazující snížení kardiovaskulárního rizika, ale alespoň jeden farmakologicky podobný lék prokázal tyto výhody.
Amlodipin
antihypertenzní účinnost amlodipinu byla prokázána v celkem 15 double-blind, placebo-kontrolované, randomizované studie zahrnující 800 pacientů na amlodipinu a 538 na placebo., Podávání jednou denně byla zaznamenána statisticky významné placebem korigované snížení krevního tlaku vestoje a vleže na 24 hodin po podání dávky, v průměru o 12/6 mm hg ve stoje a 13/7 mmHg v poloze na zádech u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí. Bylo pozorováno udržení účinku krevního tlaku během 24hodinového dávkovacího intervalu, s malým rozdílem ve špičkovém a minimálním účinku.
Olmesartan Medoxomil
antihypertenzní účinek olmesartan medoxomil byly prokázány v sedmi placebem kontrolovaných studiích v dávkách od 2.,5 mg do 80 mg po dobu 6 až 12 týdnů, z nichž každý ukazuje statisticky významné snížení maximální a minimální krevní tlak. Bylo studováno celkem 2693 pacientů (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) s esenciální hypertenzí. Hypotenzní účinek byl udržován po dobu 24 hodin s olmesartan medoxomil jednou denně, s trough-to-peak poměry pro systolický a diastolický reakci mezi 60% a 80%.