KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkungsmechanismus
Die Wirkung von Ibandronat auf Knochengewebe beruht auf seiner Affinität zu Hydroxylapatit, das Teil der mineralischen Knochenmatrix ist. Ibandronat hemmt die Osteoklastenaktivität und reduziert Knochenresorption und-umsatz. Bei postmenopausalen Frauen reduziert es die erhöhte Knochenumsatzrate, was im Durchschnitt zu einem Nettogewinn an Knochenmasse führt.,
Pharmakodynamik
Osteoporose ist gekennzeichnet durch verminderte Knochenmasse und erhöhtes Frakturrisiko, am häufigsten an Wirbelsäule, Hüfte und Handgelenk. Die Diagnose kann durch einen Befund niedriger Knochenmasse, Anzeichen einer Fraktur auf Röntgenbildern, osteoporotische Frakturen in der Vorgeschichte oder durch einen Höhenverlust oder eine Kyphose bestätigt werden, die auf eine Wirbelfraktur hindeutet. Während Osteoporose sowohl bei Männern als auch bei Frauen auftritt, tritt sie am häufigsten bei Frauen nach den Wechseljahren auf. Bei gesunden Menschen sind Knochenbildung und Resorption eng miteinander verbunden; alter Knochen wird resorbiert und durch neu gebildeten Knochen ersetzt., Bei postmenopausaler Osteoporose übersteigt die Knochenresorption die Knochenbildung, was zu Knochenverlust und erhöhtem Frakturrisiko führt. Nach den Wechseljahren steigt das Risiko von Frakturen der Wirbelsäule und der Hüfte; Etwa 40% der 50-jährigen Frauen erleiden während ihres verbleibenden Lebens eine Osteoporose-bedingte Fraktur.,
BONIVA produzierte biochemische Veränderungen, die auf eine dosisabhängige Hemmung der Knochenresorption hindeuten, einschließlich einer Abnahme der biochemischen Marker für den Abbau von Knochenkollagen (wie Desoxypyridinolin und vernetztes C-Telopeptid von Kollagen Typ I) im täglichen Dosisbereich von 0,25 mg bis 5 mg und einmal monatlich Dosen von 100 mg bis 150 mg bei postmenopausalen Frauen.
Behandlung mit 2.,5 mg täglich BONIVA führten zu einer Abnahme der biochemischen Marker des Knochenumsatzes, einschließlich C-terminalem Telopeptid im Urin von Kollagen Typ I (uCTX) und Osteocalcin im Serum, auf ähnliche Werte wie bei prämenopausalen Frauen. Veränderungen der Marker der Knochenbildung wurden später als erwartete Veränderungen der Resorptionsmarker aufgrund der gekoppelten Natur der Knochenresorption und-bildung beobachtet. Die Behandlung mit 2,5 mg täglich BONIVA verringerte den uCTX-Spiegel innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Behandlung und verringerte den Osteocalcinspiegel innerhalb von 3 Monaten., Knochenumsatzmarker erreichten nach 6-monatiger Behandlung ein Nadir von ungefähr 64% unter den Ausgangswerten und blieben bei fortgesetzter Behandlung für bis zu 3 Jahre stabil. Nach Absetzen der Behandlung kommt es zu einer Rückkehr zu Vorbehandlungs-Ausgangsraten erhöhter Knochenresorption im Zusammenhang mit postmenopausaler Osteoporose.
In einer einjährigen Studie, in der einmal monatliche vs. einmal tägliche orale Dosierungsschemata verglichen wurden, betrug die mediane Abnahme der Serum-CTX-Werte gegenüber dem Ausgangswert -76% für Patienten, die mit dem einmal monatlichen 150-mg-Regime behandelt wurden, und -67% für Patienten, die mit dem 2,5-mg-Tagesschema behandelt wurden., In einer einjährigen Präventionsstudie, in der BONIVA 150 mg einmal monatlich mit Placebo verglichen wurde, betrug die mediane Placebo-subtrahierte Abnahme der sCTX -49, 8%.
Pharmakokinetik
Resorption
Die Resorption von oralem Ibandronat erfolgt im oberen Gastrointestinaltrakt. Die Plasmakonzentrationen steigen dosislinear bis zu 50 mg oraler Einnahme an und steigen nichtlinear über diese Dosis an.
Nach oraler Dosierung lag die Zeit bis zur maximal beobachteten Plasmabandronatkonzentration bei nüchternen gesunden Frauen nach der Menopause zwischen 0,5 und 2 Stunden (Median 1 Stunde)., Die mittlere orale Bioverfügbarkeit von 2,5 mg Ibandronat betrug etwa 0,6% im Vergleich zur intravenösen Dosierung. Das Ausmaß der Absorption wird durch Speisen oder Getränke (außer klarem Wasser) beeinträchtigt. Die orale Bioverfügbarkeit von Ibandronat ist um etwa 90% reduziert, wenn BONIVA gleichzeitig mit einem Standardfrühstück im Vergleich zur Bioverfügbarkeit bei nüchternen Probanden verabreicht wird. Es gibt keine signifikante Verringerung der Bioverfügbarkeit, wenn Ibandronat mindestens 60 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen wird., Sowohl die Bioverfügbarkeit als auch die Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD) werden jedoch verringert, wenn Lebensmittel oder Getränke weniger als 60 Minuten nach einer Ibandronatdosis eingenommen werden.
Verteilung
Nach der Resorption bindet Ibandronat entweder schnell an Knochen oder wird in den Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare Endvolumen der Verteilung mindestens 90 L, und die Menge der Dosis, die über den Knochen aus dem Kreislauf entfernt wird, wird auf 40% bis 50% der zirkulierenden Dosis geschätzt. Die In-vitro-Proteinbindung im menschlichen Serum betrug 99,5% bis 90.,9% über einen Ibandronatkonzentrationsbereich von 2 bis 10 ng/ml in einer Studie und etwa 85,7% über einen Konzentrationsbereich von 0,5 bis 10 ng / ml in einer anderen Studie.
Metabolismus
Ibandronat unterliegt keinem Leberstoffwechsel und hemmt das hepatische Cytochrom P450-System nicht. Ibandronat wird durch Nierenausscheidung eliminiert. Basierend auf einer Rattenstudie scheint der sekretorische Ibandronatweg keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme zu enthalten, die an der Ausscheidung anderer Arzneimittel beteiligt sind. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ibandronat beim Menschen metabolisiert wird.,
Elimination
Der Teil von Ibandronat, der nicht über Knochenabsorption aus dem Kreislauf entfernt wird, wird unverändert von der Niere eliminiert (etwa 50% bis 60% der absorbierten Dosis). Nicht absorbiertes Ibandronat wird unverändert im Kot eliminiert.
Die Plasmabescheidung von Ibandronat ist mehrphasig. Seine renale Clearance und Verteilung in den Knochen führt zu einem schnellen und frühen Rückgang der Plasmakonzentrationen und erreicht 10% der Cmax innerhalb von 3 oder 8 Stunden nach intravenöser bzw. oraler Verabreichung., Es folgt eine langsamere Clearance-Phase, da Ibandronat vom Knochen wieder in das Blut zurückverteilt wird. Die beobachtete scheinbare terminale Halbwertszeit von Ibandronat hängt im Allgemeinen von der untersuchten Dosis und der Testempfindlichkeit ab. Die beobachtete scheinbare terminale Halbwertszeit der 150 mg Ibandronat-Tablette bei oraler Verabreichung an gesunde Frauen nach der Menopause liegt zwischen 37 und 157 Stunden.
Die Gesamtclearance von Ibandronat ist gering, mit Durchschnittswerten im Bereich von 84 bis 160 ml / min., Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden Frauen nach der Menopause) macht 50% bis 60% der Gesamtclearance aus und hängt mit der Kreatinin-Clearance zusammen. Der Unterschied zwischen den scheinbaren Gesamt – und Nierenräumen spiegelt wahrscheinlich die Knochenaufnahme des Arzneimittels wider.
Spezifische Populationen
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Ibandronat wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.,
Geriatrie Da Ibandronat bekanntermaßen nicht metabolisiert wird, wird erwartet, dass sich der einzige Unterschied in der Ibandronat-Elimination bei geriatrischen Patienten gegenüber jüngeren Patienten auf fortschreitende altersbedingte Veränderungen der Nierenfunktion bezieht.
Geschlecht
Die Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronat ist bei Männern und Frauen ähnlich.
Rasse
Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund von Rasse wurden nicht untersucht.,
Nierenfunktionsstörung
Die renale Clearance von Ibandronat bei Patienten mit verschiedenen Niereninsuffizienz hängt linear mit der Kreatinin-Clearance (CLcr) zusammen.
Nach einer Einzeldosis von 0, 5 mg Ibandronat durch intravenöse Verabreichung hatten Patienten mit CLcr 40 bis 70 ml/min eine 55% höhere Exposition (AUC∞) als die bei Patienten mit CLcr beobachtete Exposition größer als 90 ml/min. Patienten mit CLcr unter 30 ml / min hatten im Vergleich zur Exposition bei gesunden Probanden einen mehr als zweifachen Anstieg der Exposition (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG).,
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Ibandronat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, da Ibandronat in der menschlichen Leber nicht metabolisiert wird.
Arzneimittelinteraktionsstudien
Produkte, die Kalzium und andere multivalente Kationen (wie Aluminium, Magnesium, Eisen) enthalten, einschließlich Milch, Lebensmittel und Antazida, stören wahrscheinlich die Absorption von Ibandronat, was mit den Ergebnissen in Tierstudien übereinstimmt.,
H2-Blocker
Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte, dass 75 mg Ranitidin (25 mg intravenös 90 und 15 Minuten vor und 30 Minuten nach der Verabreichung von Ibandronat injiziert) die orale Bioverfügbarkeit von 10 mg Ibandronat um etwa 20% erhöhten. Dieser Grad der Zunahme wird nicht als klinisch relevant angesehen.
Tierpharmakologie
Tierstudien haben gezeigt, dass Ibandronat ein Inhibitor der osteoklastvermittelten Knochenresorption ist., Im Schenk-Assay bei wachsenden Ratten hemmte Ibandronat die Knochenresorption und erhöhte das Knochenvolumen, basierend auf der histologischen Untersuchung der tibialen Metaphysen. Es gab keine Hinweise auf eine gestörte Mineralisierung bei der höchsten Dosis von 5 mg/kg/Tag (subkutan), die bei diesem Modell das 1000-fache der niedrigsten antiresorptiven Dosis von 0,005 mg/kg/Tag und das 5000-fache der optimalen antiresorptiven Dosis von 0,001 mg/kg / tag bei der gealterten ovariektomisierten Ratte beträgt. Dies deutet darauf hin, dass BONIVA, das in therapeutischen Dosen verabreicht wird, wahrscheinlich keine Osteomalazie induziert.,
Die langfristige tägliche oder einmal monatliche intermittierende Verabreichung von Ibandronat an ovariektomierte Ratten oder Affen war mit einer Unterdrückung des Knochenumsatzes und einer Zunahme der Knochenmasse verbunden. Sowohl bei Ratten als auch bei Affen waren die BMD des Wirbels, die Trabekeldichte und die biomechanische Stärke dosisabhängig bei Dosen bis zum 15-fachen der empfohlenen oralen Tagesdosis des Menschen von 2,5 mg oder kumulativen monatlichen Dosen bis zum 8-fachen (Ratte) oder 6-fachen (Affe) der empfohlenen oralen Dosis des Menschen von 150 mg, bezogen auf die Körperoberfläche (mg/m2) oder die Fläche unter der Kurve (AUC), erhöht., Bei Affen behielt Ibandronat die positive Korrelation zwischen Knochenmasse und Stärke an der Ulna und am Oberschenkelhals bei. Neuer Knochen, der in Gegenwart von Ibandronat gebildet wurde, hatte eine normale histologische Struktur und zeigte keine Mineralisierungsdefekte.,
Klinische Studien
Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
Tägliche Dosierung
Die Wirksamkeit und Sicherheit von BONIVA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multinationalen Studie (Behandlungsstudie) von 2946 Frauen im Alter von 55 bis 80 Jahren nachgewiesen, die im Durchschnitt 21 Jahre nach der Menopause waren und in mindestens einer Studie die BMD der Lendenwirbelsäule von 2 bis 5 SD unter dem prämenopausalen Mittelwert (T-Score) wirbel, und wer hatte 1 bis 4 vorherrschende Wirbelfrakturen. BONIVA wurde in oralen Dosen von 2,5 mg täglich und 20 mg intermittierend untersucht., Die Hauptergebnismaßnahme war das Auftreten neuer röntgenologisch diagnostizierter Wirbelkörperfrakturen nach 3 Jahren Behandlung. Die Diagnose einer einfallenden Wirbelfraktur basierte sowohl auf der qualitativen Diagnose durch den Radiologen als auch auf dem quantitativen morphometrischen Kriterium. Das morphometrische Kriterium erforderte das doppelte Auftreten von 2 Ereignissen: ein relatives Höhenverhältnis oder eine relative Höhenreduktion in einem Wirbelkörper von mindestens 20%, zusammen mit mindestens einer absoluten Abnahme der Höhe um 4 mm. Alle Frauen erhielten 400 internationale Einheiten vitamin D und 500 mg Kalzium pro Tag.,
Wirkung auf die Frakturinzidenz
BONIVA 2,5 mg täglich reduzierten signifikant die Inzidenz neuer Wirbelkörper (primäre Wirksamkeitsmaßnahme) und neuer und sich verschlechternder Wirbelkörperfrakturen. Im Verlauf der 3-Jahres-Studie betrug das Risiko für Wirbelfrakturen 9, 6% bei den mit Placebo behandelten Frauen und 4, 7% bei den mit BONIVA 2, 5 mg behandelten Frauen (p<0, 001) (siehe Tabelle 3).,
Tabelle 3 Wirkung von BONIVA auf die Inzidenz von Wirbelfrakturen in der 3-jährigen Osteoporosebehandlungsstudie*
Knochenmineraldichte (BMD)
BONIVA erhöhte die BMD an Lendenwirbelsäule und Hüfte im Vergleich zur Behandlung mit Placebo signifikant. In der 3-jährigen Osteoporosebehandlungsstudie führte BONIVA 2.5 mg täglich zu einem Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule, der über einen Zeitraum von 3 Jahren progressiv war und statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo nach 6 Monaten und zu allen späteren Zeitpunkten war. Die BMD der Lendenwirbelsäule stieg nach 3 Jahren Behandlung mit 2 um 6,4%.,5 mg täglich BONIVA im Vergleich zu 1,4% in der Placebo-Gruppe. Tabelle 4 zeigt den signifikanten Anstieg der BMD an Lendenwirbelsäule, Hüfte, Oberschenkelhals und Trochanter im Vergleich zu Placebo.
Tabelle 4 Durchschnittliche prozentuale Veränderung der BMD vom Ausgangswert zum Endpunkt bei Patienten, die täglich mit BONIVA 2.5 mg oder Placebo behandelt wurden, in der 3-jährigen Osteoporosebehandlungsstudie*
Knochenhistologie
Die Auswirkungen von BONIVA 2.5 mg täglich auf die Knochenhistologie wurden bei Beckenkammbiopsien von 16 Frauen nach 22 Monaten Behandlung und 20 Frauen nach 34 Monaten Behandlung untersucht.,
Die histologische Analyse von Knochenbiopsien zeigte Knochen von normaler Qualität und keinen Hinweis auf Osteomalazie oder einen Mineralisierungsdefekt.
Einmal-monatliche Dosierung
Die Wirksamkeit und Sicherheit von BONIVA einmal-monatlich wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, Nicht-Minderwertigkeitsstudie bei 1602 Frauen im Alter von 54 bis 81 Jahren nachgewiesen, die im Durchschnitt 18 Jahre nach der Menopause waren und hatten L2-L4 Lendenwirbelsäule BMD T-Score unter -2,5 SD zu Studienbeginn., Das Hauptergebnismaß war der Vergleich der prozentualen Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr Behandlung mit einmal monatlichem Ibandronat (100 mg, 150 mg) mit täglichem Ibandronat (2,5 mg). Alle Patienten erhielten 400 internationale Einheiten vitamin D und 500 mg Kalzium pro Tag.
Prävention von postmenopausaler Osteoporose
Tägliche Dosierung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BONIVA 2.,5 mg täglich zur Vorbeugung von postmenopausaler Osteoporose wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 2-Jahres-Studie (Präventionsstudie) von 653 postmenopausalen Frauen ohne Osteoporose zu Studienbeginn nachgewiesen. Frauen waren im Alter von 41 bis 82 Jahren, waren im Durchschnitt 8,5 Jahre nach der Menopause, und hatte Lendenwirbelsäule BMD T-Scores größer als -2,5. Frauen wurden nach der Zeit seit den Wechseljahren (1 bis 3 Jahre, mehr als 3 Jahre) und dem BMD der Lendenwirbelsäule (T-Score: größer als -1, -1 bis -2,5) geschichtet. Die Studie verglich täglich BONIVA in drei Dosierungen (0,5 mg, 1,0 mg,2.,5 mg) mit placebo. Alle Frauen erhielten 500 mg zusätzliches Kalzium pro Tag.
Die primäre Wirksamkeitsmaßnahme war die Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule nach 2 Jahren Behandlung. BONIVA2. 5 mg täglich führten nach 2-jähriger Behandlung zu einem durchschnittlichen Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um 3, 1% im Vergleich zu Placebo. Erhöhungen der BMD wurden nach 6 Monaten und zu allen späteren Zeitpunkten beobachtet. Unabhängig von der Zeit seit den Wechseljahren oder dem Grad des vorbestehenden Knochenverlusts führte die Behandlung mit BONIVA zu einer höheren BMD-Reaktion an der Lendenwirbelsäule im Vergleich zu Placebo in allen vier Ausgangsschichten .,
Im Vergleich zu Placebo erhöhte die Behandlung mit BONIVA 2, 5 mg täglich die BMD der gesamten Hüfte um 1, 8%, den Oberschenkelhals um 2, 0% und den Trochanter um 2, 1%.
Einmal monatlich
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BONIVA 150 mg einmal monatlich zur Vorbeugung von postmenopausaler Osteoporose wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 1-Jahres-Studie (monatliche Präventionsstudie) von 160 postmenopausalen Frauen mit niedriger Knochenmasse zu Studienbeginn nachgewiesen (T-Score von -1 bis -2,5). Frauen im Alter von 46 bis 60 Jahren waren im Durchschnitt 5, 4 Jahre nach der Menopause., Alle Frauen erhielten täglich 400 internationale Einheiten Vitamin D und 500 mg Kalzium.
Die primäre Wirksamkeitsmaßnahme war die relative Veränderung der BMD an der Lendenwirbelsäule nach 1 Jahr Behandlung. BONIVA 150 mg einmal monatlich führte zu einem durchschnittlichen Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um 4,12% (95% Konfidenzintervall 2,96 – 5,28) im Vergleich zu Placebo nach 1-jähriger Behandlung (p<0,0001), basierend auf einer mittleren BMD-Änderung von 3,73% und -0,39% gegenüber dem Ausgangswert in den 150 mg einmal monatlichen BONIVA-bzw., Die BMD an anderen Skelettstellen war ebenfalls relativ zu den Ausgangswerten erhöht.