CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., Die Amlodipin-Komponente von Azor hemmt den Transmembraneinfluss von Calciumionen in den glatten Gefäßmuskel und den Herzmuskel, und die Olmesartan Medoxomil-Komponente von Azor blockiert die vasokonstriktorischen Wirkungen von Angiotensin II.
Amlodipin
Experimentelle Daten legen nahe, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin-als auch an Nichthydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Prozesse des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur hängen von der Bewegung extrazellulärer Calciumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle ab., Amlodipin hemmt selektiv den Calciumioneneinfluss über Zellmembranen mit einer größeren Wirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen als auf Herzmuskelzellen. Negative inotrope Wirkungen können in vitro nachgewiesen werden, aber solche Wirkungen wurden bei intakten Tieren in therapeutischen Dosen nicht beobachtet. Die Serumcalciumkonzentration wird durch Amlodipin nicht beeinflusst. Innerhalb des physiologischen pH-Bereichs ist Amlodipin eine ionisierte Verbindung (pKa=8.,6), und seine kinetische Wechselwirkung mit dem Calciumkanalrezeptor ist durch eine allmähliche Assoziationsrate und Dissoziation mit der Rezeptorbindungsstelle gekennzeichnet, was zu einem allmählichen Wirkungseintritt führt.
Amlodipin ist ein peripherer arterieller Vasodilatator, der direkt auf die glatte Gefäßmuskulatur einwirkt, um den peripheren Gefäßwiderstand und den Blutdruck zu senken.
Olmesartan Medoxomil
Angiotensin II wird aus Angiotensin I in einer Reaktion gebildet, die durch Angiotensin-Converting-Enzym (ACE, Kininase II) katalysiert wird., Angiotensin II ist der Hauptpressor des Renin-Angiotensin-Systems mit Wirkungen wie Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und renale Reabsorption von Natrium. Olmesartan blockiert die vasokonstriktorischen Wirkungen von Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an den AT1-Rezeptor in der glatten Gefäßmuskulatur blockiert. Seine Wirkung ist daher unabhängig von den Wegen für die Angiotensin-II-Synthese.,
Ein AT2-Rezeptor findet sich auch in vielen Geweben, aber es ist nicht bekannt, dass dieser Rezeptor mit einer kardiovaskulären Homöostase assoziiert ist. Olmesartan hat eine mehr als 12.500-fach höhere Affinität zum AT1-Rezeptor als zum AT2-Rezeptor.
Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern, die die Biosynthese von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, ist ein Mechanismus vieler Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck. ACE-Hemmer hemmen auch den Abbau von Bradykinin, eine Reaktion, die auch durch ACE katalysiert wird., Da Olmesartan ACE (Kininase II) nicht hemmt, beeinflusst es nicht die Reaktion auf Bradykinin. Ob dieser Unterschied klinische Relevanz hat, ist noch nicht bekannt.
Die Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors hemmt die negative regulatorische Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion, aber die daraus resultierende erhöhte Plasma-Reninaktivität und zirkulierende Angiotensin-II-Spiegel überwinden die Wirkung von Olmesartan auf den Blutdruck nicht.,
Pharmakodynamik
Amlodipin
Nach Verabreichung therapeutischer Dosen an Patienten mit Bluthochdruck führt Amlodipin zu einer Vasodilatation, die zu einer Verringerung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen führt. Diese Blutdruckabnahmen gehen nicht mit einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Katecholaminspiegels im Plasma bei chronischer Dosierung einher.
Bei chronischer einmal täglicher oraler Verabreichung wird die blutdrucksenkende Wirksamkeit für mindestens 24 Stunden aufrechterhalten. Plasmakonzentrationen korrelieren mit Wirkung bei jungen und älteren Patienten., Das Ausmaß der Blutdrucksenkung mit Amlodipin korreliert auch mit der Höhe der Vorbehandlungserhöhung; Daher reagierten Personen mit mäßiger Hypertonie (diastolischer Druck 105-114 mmHg) etwa 50% stärker als Patienten mit leichter Hypertonie (diastolischer Druck 90-104 mmHg). Normotensive Probanden hatten keine klinisch signifikante Veränderung des Blutdrucks (+1/-2 mmHg).,
Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führten therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer Abnahme des Nierengefäßwiderstands und einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und eines effektiven Nierenplasmaflusses ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.,
Wie bei anderen Kalziumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und während des Trainings (oder der Stimulation) bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen geringen Anstieg des Herzindex ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder linksventrikulären enddiastolischen Druck oder Volumen gezeigt. In hämodynamischen Studien wurde Amlodipin nicht mit einer negativen inotropen Wirkung in Verbindung gebracht, wenn es intakten Tieren und Menschen im therapeutischen Dosisbereich verabreicht wurde, selbst wenn es gleichzeitig mit Betablockern an den Menschen verabreicht wurde., Ähnliche Befunde wurden jedoch bei normalen oder gut kompensierten Patienten mit Herzinsuffizienz mit Wirkstoffen mit signifikanten negativen inotropen Wirkungen beobachtet.
Amlodipin verändert bei intakten Tieren oder Menschen weder die Sinusknotenfunktion noch die atrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Studien, in denen Amlodipin in Kombination mit Betablockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die elektrokardiographischen Parameter beobachtet.
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil Dosen von 2.,5 mg bis 40 mg hemmen die Druckwirkung der Angiotensin-I-Infusion. Die Dauer der inhibitorischen Wirkung war dosisabhängig, wobei Dosen von Olmesartan Medoxomil >40 mg >90% Hemmung nach 24 Stunden.
Die Plasmakonzentrationen von Angiotensin I und Angiotensin II sowie die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) nehmen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung von Olmesartan Medoxomil an gesunde Probanden und hypertensive Patienten zu., Wiederholte Verabreichung von bis zu 80 mg Olmesartan Medoxomil hatte einen minimalen Einfluss auf den Aldosteronspiegel und keine Wirkung auf Serumkalium.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Amlodipin und Olmesartan Medoxomil von Azor entspricht bei separater Verabreichung der Pharmakokinetik von Amlodipin und Olmesartan Medoxomil. Die Bioverfügbarkeit beider Komponenten liegt deutlich unter 100%, aber keine der Komponenten wird durch Lebensmittel beeinflusst., Die effektive Halbwertszeit von Amlodipin (45±11 Stunden) und Olmesartan (7±1 Stunden) führt zu einer 2 – bis 3 – fachen Akkumulation für Amlodipin und einer vernachlässigbaren Akkumulation für Olmesartan bei einmaliger täglicher Dosierung.
Amlodipin
Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen von Amlodipin führt die Absorption zu Spitzenplasmakonzentrationen zwischen 6 und 12 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64% bis 90% geschätzt.,
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan Medoxomil wird während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt schnell und vollständig durch Esterhydrolyse zu Olmesartan bioaktiviert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan Medoxomil beträgt etwa 26%. Nach oraler Verabreichung ist die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Lebensmittel beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Olmesartan Medoxomil nicht.,
Verteilung
Amlodipin
Ex-vivo-Studien haben gezeigt, dass bei hypertensiven Patienten etwa 93% des zirkulierenden Arzneimittels an Plasmaproteine gebunden sind. Steady-State-Plasmaspiegel von Amlodipin werden nach 7 bis 8 Tagen aufeinanderfolgender täglicher Dosierung erreicht.
Olmesartan medoxomil
Das Verteilungsvolumen von Olmesartan beträgt ungefähr 17 L. Olmesartan ist stark an Plasmaproteine gebunden (99%) und dringt nicht in die roten Blutkörperchen ein. Die Proteinbindung ist konstant bei Plasma – Olmesartan-Konzentrationen weit über dem Bereich, der mit empfohlenen Dosen erreicht wird.,
Bei Ratten überquerte Olmesartan die Blut-Hirn-Schranke schlecht, wenn überhaupt. Olmesartan ging bei Ratten über die Plazentaschranke und wurde an den Fötus verteilt. Olmesartan wurde bei Ratten in niedrigen Konzentrationen an Milch verteilt.
Metabolismus und Ausscheidung
Amlodipin
Amlodipin wird weitgehend (etwa 90%) über den Leberstoffwechsel in inaktive Metaboliten umgewandelt. Die Elimination aus dem Plasma ist zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden. Zehn Prozent der Stammverbindung und 60% der Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden.,
Olmesartan medoxomil
Nach der schnellen und vollständigen Umwandlung von Olmesartan Medoxomil in Olmesartan während der Resorption findet praktisch kein weiterer Metabolismus von Olmesartan statt. Die Gesamtplasmaclearance von Olmesartan beträgt 1,3 l/h mit einer renalen Clearance von0, 6 l / h. Ungefähr 35% bis 50% der absorbierten Dosis werden im Urin zurückgewonnen, während der Rest im Kot über die Galle ausgeschieden wird.
Olmesartan scheint zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 13 Stunden eliminiert zu sein., Olmesartan zeigt eine lineare Pharmakokinetik nach oralen Einzeldosen von bis zu 320 mg und mehreren oralen Dosen von bis zu 80 mg. Steady-State-Spiegel von Olmesartan werden innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht und keine Akkumulation im Plasma tritt mit einmal täglicher Dosierung auf.
Geriatrie
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Azor bei älteren Menschen ähneln denen der einzelnen Komponenten.
Amlodipin
Ältere Patienten haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem daraus resultierenden Anstieg der AUC von etwa 40% bis 60%, und eine niedrigere Anfangsdosis kann erforderlich sein.,
Olmesartan medoxomil
Die Pharmakokinetik von olmesartan medoxomil studiert wurden, bei älteren Menschen (≥65 Jahre). Insgesamt waren die maximalen Plasmakonzentrationen von Olmesartan bei jungen Erwachsenen und älteren Menschen ähnlich. Eine bescheidene Akkumulation von Olmesartan wurde bei älteren Menschen mit wiederholter Dosierung beobachtet; AUCss, τ war 33% höher bei älteren Patienten, entsprechend einer ungefähren 30% igen Reduktion der CLR.
Pädiatrisch
Amlodipin
Zweiundsechzig hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren erhielten Dosen von Amlodipin zwischen 1,25 mg und 20 mg., Die gewichtsbereinigte Clearance und das Verteilungsvolumen ähnelten den Werten bei Erwachsenen.
Olmesartan medoxomil
Die Pharmakokinetik von Olmesartan medoxomil wurde bei Patienten <18 Jahre nicht untersucht.
Geschlecht
Die pharmakokinetische Populationsanalyse ergab, dass weibliche Patienten einen um etwa 15% geringeren Olmesartan-Clearance aufwiesen als männliche Patienten. Das Geschlecht hatte keinen Einfluss auf die clearance von Amlodipin.,
Olmesartan medoxomil
Kleinere Unterschiede in der Pharmakokinetik von olmesartan medoxomil bei Frauen im Vergleich zu Männern. AUC und Cmax waren bei Frauen 10% bis 15% höher als bei Männern.
Niereninsuffizienz
Amlodipin
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch Nierenfunktionsstörungen nicht signifikant beeinflusst. Patienten mit Nierenversagen können daher die übliche Anfangsdosis erhalten.
Olmesartan Medoxomil
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz waren die Serumkonzentrationen von Olmesartan im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht., Nach wiederholter Dosierung wurde die AUC bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ungefähr verdreifacht (Kreatinin-Clearance <20 ml/min). Die Pharmakokinetik von Olmesartan Medoxomil bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit mittelschwerer bis ausgeprägter Nierenfunktionsstörung wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen (Kreatinin-Clearance <40 ml/min).,
Leberinsuffizienz
Amlodipin
Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem daraus resultierenden AUC-Anstieg von etwa 40% bis 60%.
Olmesartan medoxomil
Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der AUC0-∞ und Cmax im Vergleich zu Patienten mit angepassten Kontrollen mit einem Anstieg der AUC um etwa 60% beobachtet.
Herzinsuffizienz
Amlodipin
Patienten mit Herzinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem daraus resultierenden AUC-Anstieg von etwa 40% bis 60%.,
Arzneimittelwechselwirkung
Gallensäure-Sequesteringmittel Colesevelam.
Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Olmesartan Medoxomil und 3750 mg Colesevelamhydrochlorid bei gesunden Probanden führte zu einer Verringerung der Cmax um 28% und einer Verringerung der AUC von Olmesartan um 39%. Geringere Wirkungen, 4% bzw. 15% ige Reduktion von Cmax bzw. AUC, wurden beobachtet, wenn Olmesartan Medoxomil 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreicht wurde .,
Klinische Studien
Azor
Es wurde eine 8-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, parallele Gruppenfaktorialstudie bei Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie durchgeführt, um festzustellen, ob die Behandlung mit Azor mit einer klinisch signifikanten Blutdrucksenkung im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien verbunden war., In der randomisierten Studie wurden 1940 Patienten mit einem der folgenden 12 Behandlungsarme randomisiert: Placebo, Monotherapie mit Amlodipin 5 mg oder 10 mg, Monotherapie mit Olmesartan Medoxomil 10 mg, 20 mg oder 40 mg oder Kombinationstherapie mit Amlodipin / Olmesartan Medoxomil in Dosen von 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg und 10/40 mg. Die Patienten haben ihre vorherige blutdrucksenkende Behandlung abgebrochen. Der mittlere Grundblutdruck der Studienpopulation betrug 164/102 mmHg. Von der Gesamtkohorte wurden 970 Patienten mit der Kombination als Ersttherapie behandelt.,
Die Behandlung mit Azor führte zu einer statistisch signifikant höheren Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapie-Komponenten.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse für die mittlere Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Sitzen nach 8-wöchiger Behandlung mit Azor. Placebo-angepasste Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert des Blutdrucks waren mit Dosiserhöhungen von Amlodipin und Olmesartan Medoxomil Komponenten von Azor zunehmend größer.
Senkung des sitzenden systolischen / diastolischen Blutdrucks (mmHg): Kombinationstherapie vs., Monotherapie-Komponenten (doppelblinde Behandlungsdauer)
Die blutdrucksenkende Wirkung von Azor war bei Patienten mit und ohne vorherige Anwendung blutdrucksenkender Medikamente, bei Patienten mit und ohne Diabetes, bei Patienten ≥65 Jahre und <65 Jahre und bei Frauen und Männern ähnlich. Begrenzte Daten existieren bei Patienten ≥75 Jahren.
Azor war wirksam bei der Behandlung von schwarzen Patienten (normalerweise einer reninarmen Population), und das Ausmaß der Blutdrucksenkung bei schwarzen Patienten näherte sich dem bei nicht schwarzen Patienten beobachteten., Dieser Effekt bei schwarzen Patienten wurde bei ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptorblockern und Betablockern beobachtet.
Der blutdrucksenkende Effekt wurde während des gesamten 24-Stunden-Zeitraums mit Azor einmal täglich aufrechterhalten, wobei das Trog-zu-Spitzen-Verhältnis für die systolische und diastolische Reaktion zwischen 71% und 82% lag.
Nach Abschluss der 8-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie traten 1684 Patienten in eine 44-wöchige offene Verlängerung ein und erhielten eine Kombinationstherapie mit Amlodipin 5 mg plus Olmesartan Medoxomil 40 mg., Während der Open-Label-Erweiterung wurden Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert wurde (d. H. Kein Blutdruckziel von <140/90 mmHg oder <130/80 mmHg für Patienten mit Diabetes erreichte) unter Amlodipin/Olmesartan medoxomil 5/40 mg zu Amlodipin /Olmesartan Medoxomil 10/40 mg titriert. Patienten, deren Blutdruck noch nicht ausreichend kontrolliert wurde, wurden zusätzliche Hydrochlorothiazid 12,5 mg und anschließend 25 mg nach Bedarf angeboten, um ein angemessenes Blutdruckziel zu erreichen.,
Es gibt keine Studien mit Azor, die eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Bluthochdruck belegen, aber mindestens ein pharmakologisch ähnliches Medikament hat solche Vorteile gezeigt.
Amlodipin
Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Amlodipin wurde in insgesamt 15 doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studien mit 800 Patienten unter Amlodipin und 538 unter Placebo nachgewiesen., Einmal tägliche Verabreichung führte zu statistisch signifikanten placebokorrigierten Senkungen des Rücken-und Stehblutdrucks bei 24 Stunden nach der Dosis, durchschnittlich etwa 12/6 mmHg im Stehen und 13/7 mmHg in Rückenlage bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie. Es wurde eine Aufrechterhaltung des Blutdruckeffekts über das 24-stündige Dosierungsintervall beobachtet, mit geringem Unterschied im Peak-und Trogeffekt.
Olmesartan Medoxomil
Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Olmesartan Medoxomil wurden in sieben placebokontrollierten Studien in Dosen von 2 nachgewiesen.,5 mg bis 80 mg für 6 bis 12 Wochen, die jeweils statistisch signifikante Senkungen des Spitzen-und Trogblutdrucks zeigen. Insgesamt 2693 Patienten (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) mit essentieller Hypertonie untersucht. Der blutdrucksenkende Effekt wurde während des gesamten 24-Stunden-Zeitraums mit Olmesartan Medoxomil einmal täglich mit Trog-zu-Peak-Verhältnissen für systolische und diastolische Reaktion zwischen 60% und 80% aufrechterhalten.